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2016年FDA批准的3大血液肿瘤新药

2017-06-02 14:00:08

　　常见的血液肿瘤主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤。西方国家的统计数据显示，这3类肿瘤目前病发率都排在恶性肿瘤的前10位。2016年，美国FDA新批准了2种新型血液学药物，这两种新药包括第1代B细胞淋巴瘤2抑制剂venetoclax和第1个被批准医治恶性血液肿瘤的免疫检查点抑制剂nivolumab。另外，FDA也批准了去纤苷钠(Defibrotide)医治经血液或骨髓造血干细胞移植(HSCT)后肝小静脉闭塞(VOD)并伴随肾或肺异常的成人和儿童患者。

　　Venetoclax获伴del(17p) CLL医治批准

　　Venetoclax是首个被批准的口服小份子BCL⑵抑制剂，可医治伴del(17p)和之前已接受最少1种疗法的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。伴del(17p)的CLL患者预后最差，中位生存期仅2—3年。

　　BCL⑵在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用，可禁止1些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的构成相干。但BCL⑵蛋白家族成员靶向蛋白质相互作用大大增加了临床利用的挑战性。首个BCL⑵抑制剂Navitoclax在医治CLL上具有显著疗效，但因限制性血小板减少症被叫停。Venetoclax是1种navitoclax结构修饰的结合份子(对BCL⑵具有特异性，同时保存循环血小板的BCL-XL)，Venetoclax与BCL⑵蛋白的直接结合使其具有良好的药物毒性。

　　Venetoclax突破性疗法的审批主要基于1项开放性、单臂2期研究结果。该研究纳入107例del(17p)复发/难治性CLL患者，并给予每周剂量递增的venetoclax医治，同时进行肿瘤溶解综合征预防。中位随访12.1个月后，客观反应率(ORR)为79.4%，首次反应的中位时间为0.8个月，中位反应延续时间未达，10%的患者到达了伴血血液不完全恢复或结节部份减缓(PR)的完全减缓(CR)。

　　最多见的3⑷级不良反应包括中性粒细胞减少症、感染、贫血和血小板减少症。21%的患者因毒性反应需减小剂量，8%的患者中断医治。另外，肾功能减弱的患者(肌酐清除率<80 mL/min)是具有TLS风险，可能需要更密集的预防和监测。

　　伴del(17p)的CLL患者预后极差，因此venetoclax的出现代表了这类疾病医治的巨大进展。目前，venetoclax是伴或不伴del(17p)/TP53突变的复发/难治性CLL的推荐医治方案之1，但很难与标准方案如依鲁替尼单药方案和与idelalisib+利妥昔单抗的联合方案的疗效进行直接比较。

　　2期RESONATE⑴7研究数据显示，依鲁替尼单药方案使伴del(17p)的CLL患者ORR为81%，这与venetoclax的疗效数据相近。某些患者因素如之前接受的医治方案的数量及类型、份子学特点，都有可能影响医治方案的选择，未来研究需进1步明确venetoclax医治伴del(17p)的CLL患者时的最好联合方案和与其他药物联合利用时的用药顺序。

　　nivolumab，首个获血液肿瘤医治批准的免疫检查点抑制剂

　　程序性死亡份子1(PD⑴)/PD⑴的配体(PD—L)属于抑制性共刺激份子，能对免疫反应的产生起负调理作用。肿瘤细胞可以利用PD⑴免疫检查点通路避免免疫监视。在实体肿瘤中，阻断PD⑴可产生显著的抗肿瘤活性。Nivolumab是1种抗PD⑴单克隆抗体，是首个在欧盟批准医治恶性血液肿瘤的PD⑴抑制剂，可医治rentuximab vedotin或自体干细胞移植(ASCT)后的复发/难治性cHL成人患者。2016年5月，FDA也已授与该药医治cHL的突破性药物质格。

　　这两项审批主要基于2期CheckMate⑵05实验和1期CheckMate-039实验的整体反应率。研究人员分析了95例ASCT后或brentuximab vedotin医治后复发或难治的cHL患者的疗效数据。客观响应率为66%，6%的患者到达完全减缓，60%的患者到达部份减缓。12个月时，无进展生存率为57%。中位响应时间为13.1个月。23%的患者病情稳定。

　　药物安全性分析显示，21%的患者产生了严重的不良反应，其中最多见的有输液相干反应、肺炎、胸腔积液、发热、皮疹等。23%的患者因不良反应而推延医治，4.2%的患者因不良反应中断医治。6名患者经nivolumab医治后死于移植相干并发症。因此，利用nivolumab时需谨慎注意并预防：免疫相干反应如肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、肾功能障碍、内分泌疾病、皮疹等;输液反应;免疫医治后异基因HSCT相干并发症。

　　去纤苷钠(Defibrotide)获移植后肝静脉闭塞病医治批准

　　去纤苷钠是1种多脱氧核糖核普酸盐，具有1定的纤维蛋白溶解和抗血栓活性，能促使前列腺环素样物产生，并从血管组织内释放到循环中。该药用于医治经血液或骨髓造血干细胞移植(HSCT)后肝小静脉闭塞(VOD)并伴随肾或肺异常的成人和儿童患者。肝小静脉闭塞由于肝脏的1些血管梗塞，引发水肿和肝内的血流量减少，这类状态会致使最严重的肝损伤。该药是首个获FDA批准用于医治重度肝小静脉闭塞这类罕见致命性肝病的药物。

　　该项审批基于1项75例患者的2期实验、102例患者的3期实验和额外351例患者的扩大型实验。实验中所有患者均在HSCT后被诊断为肝VOD且伴随肾脏或肺功能紊乱。在2期实验中，移植后存活100天的患者占44%，而3期实验中占38%，而扩大型实验中占45%，而FDA在1篇报导中注意到预计未经去纤苷医治的严重肝VOD患者的100天生存率为21%⑶1%。

　　该药安全性的数据基于176例患者。最多见的不良反应包括低血压、腹泻、呕吐、恶心和鼻出血。最多见的严重不良反应包括低血压和肺泡出血。去纤苷钠的获批极大地满足了移植患者继发该类罕见致命性并发症的医治需求。

　　去纤苷钠是目前唯逐一个被FDA批准医治经血液或骨髓造血干细胞移植(HSCT)后产生肝小静脉闭塞(VOD)并伴随肾或肺异常的成人和儿童患者。虽然源于随机对比实验的安全性数据尚不充分，但可取得的疗效数据证实了去纤苷钠可显著改良100天后的生存率。

　　结语

　　2016年，除批准上述3种新药医治适应症以外，FDA还扩大了两个抗CD20单克隆抗体obinutuzumab和ofatumumab和1个抗CD38单克隆抗体daratumumab的医治适应症。

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