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他与诺贝尔奖失之交臂却开拓了基因组时代之iyiou.com

2019-01-08 18:55:49

“盖茨先生,我不干了。”

比尔·盖茨看着眼前的这名科学家,陷入了短暂的沉默。“那你将来有什么打算呢?”比尔·盖茨问道。

“我要自己开一家研究所。”对方回答。

这名当着比尔·盖茨的面辞职的科学家叫做李·胡德(Lee Hood),他的一生堪称传奇:他曾与诺贝尔奖失之交臂,却在另一个领域充当了开拓者的角色。他发明的全世界首台全自动DNA测序仪的原型,被认为“加速了整个生物技术领域的发展”。

挑战免疫学难题

年轻的胡德毕业于知名的加州理工学院(Caltech)。大学时光让他找到了自己的兴趣——年轻气盛的他想要研究人类健康,挑战最严峻的生物学难题。这让他迈入了免疫学领域。

上世纪60年代,人们对免疫学还一知半解,其中抗体是最为神秘的一环。人体如何产生数以亿计,结构迥异的抗体?没有人知道确切答案。围绕这一问题,学界有多个模型。一个模型认为,抗体会以抗原为模板折叠,从而调整自己的形状;另一个模型则认为,人体内有几套不同的基因,抗体由它们组合产生而来。

正当胡德踌躇满志时,他遇上了一生中对他影响最大的人——威廉·德雷尔(William Dreyer)。这名支持第二个模型的科学家在1963年加入了加州理工学院,胡德是他的第一名研究生。德雷尔给胡德的一个课题,就是研究抗体的产生。

胡德接下了这个挑战,这需要莫大的勇气。德雷尔的观点认为,多个基因的重排产生了不同的抗体,这与诺贝尔奖得主乔治·彼德尔(George Beadle)的观点背道而驰。这名谦逊、彬彬有礼的学术大师提出的最著名理论就是“一基因一酶”,这在当时几乎是生物学的教条。想要挑战教条,需要莫大的勇气。

德雷尔认为他自己是对的。在小鼠内的实验暗示,至少两条基因参与了一条多肽链的合成。胡德的加入使这个项目又向前做出了推进,但学界对他们的结果依旧不是很感冒。当时,基因测序工具尚未诞生,德雷尔与胡德无法直接证明抗体的序列受到了多条基因的控制。直到胡德博士毕业,他们的理论都没有成为主流。

擦肩而过的诺贝尔奖

在NIH接受了几年训练后,胡德收到了麻省理工学院(MIT)、斯坦福大学(Stanford University)、加州理工学院、以及哈佛大学(Harvard University)抛出的橄榄枝,他最终选择了自己的母校。在做出这个选择时,理性胜过了感性https://www.iyiou.com/shangchao/,商超。胡德清楚地知道他想要从事什么样的研究。他需要两类人的帮助,科学家,以及工程师。加州理工学院能为他提供一切。

在熟悉的校园,胡德研究起了熟悉的课题——免疫系统如何运作?在这一领域,胡德花上了将近20年的时光,做出了学界公认的重要发现https://www.iyiou.com/yiliao/,大健康。

“胡德毫无疑问,是当时全球最出色的分子免疫学家。”胡德的学生,现任默沙东(MSD)研究实验室总裁的罗杰·珀尔马特(Roger Perlmutter)博士说道。“在上世纪70到80年代,胡德绝对是免疫学领域的领袖。”他的另一名学生,现任斯坦福大学微生物学与免疫学系主任的马克·戴维斯(Mark Davis)教授表示赞同。

1987年,有“美国诺贝尔”之称的拉斯克基础医学研究奖将当年的奖项颁发给了胡德,菲利普·莱德(Philip Leder),与利根川进,表彰这三驾马车在“抗体多样性的遗传基础”领域做出的卓越贡献。评审委员会认为,胡德“利用了分子生物学的手段,表明有限的遗传信息,如何产生了无穷多的抗体。他揭露了免疫系统如何优雅地重排已经存在的DNA序列,合成新的基因,生成新的抗体。”

那一年,胡德只有48岁,正是意气风发。在历史上,许多拉斯克奖得主最终都获得了诺贝尔奖。种种迹象表明,当年的诺贝尔奖,也将颁发给同样的发现。胡德在内,几乎所有人都相信,这三名科学家将在当年10月再次共享诺贝尔奖。

1987年10月的一个早晨,胡德没有等来他期盼已久的那通。诺贝尔委员会将当年的生理学或医学奖颁发给了利根川进一个人。

胡德与莱德礼貌地向利根川进表示恭喜,认为他的荣誉实至名归。但谁都能看出两人的失落。一些研究者认为,时代造就了利根川进。在重组DNA技术刚出炉的那几年,由于害怕技术催生出“弗兰肯斯坦的怪物”,它在美国遭到了封禁。但这并没有影响到利根川进。在禁令出炉前,他搬到了瑞士继续从事研究。

20世纪的“印刷术”

胡德在1987年遭遇了人生的最大失意。但他在前一年的一项发明,却为他赢得了“基因组时代的开拓者”这一荣誉。

故事回到1980年代。在当时的生物学家眼里,未来属于生命的两大基本分子——DNA和蛋白质。因此,四类仪器会在未来起到关键作用。它们分别是DNA合成仪,DNA测序仪,蛋白质合成仪,以及蛋白质测序仪。在这四类仪器的诞生之路上,胡德都扮演了重要的角色。

其中对后世影响最大的,莫过于全自动DNA测序仪。当时,DNA测序技术虽已问世,但却极度依赖于人工操作,而且程序复杂。他们需要用上许多有毒的化合物,还需要给DNA加上放射性标签。通过不同大小的DNA片段在电泳胶中的分布,判断具体的碱基种类。这耗时长久,枯燥乏味,而且容易出错。

为了了解免疫系统运作的原理,胡德的实验室对DNA测序技术有着更高的要求,当时低效的技术也让他苦不堪言。为此,胡德招募了一名极有天赋的研究人员劳埃德·史密斯(Lloyd Smith)。这名斯坦福大学毕业的物理化学博士对科学有着极广的涉猎。胡德让他来主导这个项目。

为了让DNA测序的工作自动进行,科学家们需要教会机器如何阅读DNA信号。他们想到了荧光。一番周折后,研究人员将荧光安到了DNA分子上,并且确保它们的性质没有发生变化。随后,他们不断优化这台机器,直到它能稳定工作,解读生命天书的奥秘。

这项研究发表在了1986年的《自然》杂志上。像这样纯介绍科学设备的论文,在《自然》杂志的历史上非常罕见。借鉴了这款设备中的荧光技术,Applied Biosystem公司开发出了具有商业应用价值的全自动DNA测序仪,它也是人类基因组计划所采用的仪器。

“造出DNA测序仪的时候,我知道它会很重要,但我没想到它会如此有历史意义。”胡德回忆说。

有些人甚至将它比作是生物学领域的“印刷术”,是“20世纪最重要的生物学进展之一”。正如印刷术可以大规模生产书籍,传播新思想,胡德的发明为崭新的基因组时代带来了海量信息,让人们得以用全新的方式研究生物学。

比尔·盖茨的青睐

1991年,胡德受邀前往位于西雅图的华盛顿大学做学术交流。由于他涉猎的领域极为广泛,学校特地给他安排了三场演讲,让他得以讲述多年来的科研发现。后人回忆,这几场演讲的内容极为精彩。胡德不仅用中学生都能听懂的语言讲清楚了他的研究,还展望了生物学壮阔的未来。

居住在西雅图的比尔·盖茨参加了胡德的所有演讲,每场演讲都坐在前排。胡德知道,这非同寻常。

时间回到半年前。在包括比尔·盖茨等人的支持下,华盛顿大学正在快速发展。为了抓住时代的风向,生物学是这所大学的发展重点。在多人的推荐下,胡德进入了比尔·盖茨的视线。华盛顿大学的医学院院长雄心勃勃地建议https://www.iyiou.com/Unmanned_retail/,无人零售,将胡德招至麾下,并围绕他打造一个全新的系。

比尔·盖茨对胡德的演讲内容非常满意。华盛顿大学随后向胡德伸出了橄榄枝,邀请他加盟。胡德看到了让他大展鸿图的希望。他提出要在华盛顿大学建立一个全新的分子生物技术系,将生物学、数学、物理学、计算机科学跨界融合到一起,带来多维的科研。为此,他需要2500万美元的资金。胡德不知道对方是否能满足他的要求。

比尔·盖茨同样是一个目光远大的人。他亲自为胡德提供了1200万美元,用于院系的搭建与启动。这是一场多赢:胡德得到了宝贵的科研资源;华盛顿大学得到了一名杰出的科学家,以及慕名而来的其他杰出学者;生物学研究领域则多了一股新生力量。

华盛顿大学分子生物技术系是首个多学科交叉的生物院系,胡德是创始主任,并得到了“William H. Gates III教授”的荣誉头衔,这是比尔·盖茨的全名。

新的冒险

时间来到了二十世纪的尾声。胡德相信在新的世纪里,生物学的研究将形成一个完整的系统。它需要科学家、工程师、数学家的参与,包含多个无缝交织的生物学络。胡德把这样一个全新领域称为“系统生物学”,目前的普遍观点认为,是胡德将这一术语发扬光大,变得家喻户晓。

然而胡德一手建立起来的分子生物技术系,却不是他实现远大抱负的最佳场所。学校的繁文缛节让他不厌其烦,技术转让工作的低效也让他大为失望。新上任的医学院院长对这名明星并不感冒,屡次拒绝他提出的请求。

于是,我们有了本文开头的那一段对话。胡德辞去了以比尔·盖茨冠名的教职,决定自立门户,自由从事自己想要做的研究。2000年,他与其他两名科学家一道,创立了系统生物学研究所(Institute for Systems Biology)。

“对生命来说,两类信息是最基本的。一类是埋藏在你基因组里的信息,另一类是环境提供的信息,”胡德在一次演讲中说:“将这两者联系起来的是生物学络,系统生物学就是理解这个生物学络的学科。”

现在,他的一个研究方向是阿兹海默病。这种疾病在杀死患者之前,首先夺走了他宝贵的记忆。目前,我们还没有治疗这种疾病的好办法。胡德想要寻找到患者体内的特定基因变异,发现疾病诞生的线索,追踪患者病情的进展,并寻找到治疗的手段。

78高龄的他,灵感之泉完全没有干涸的迹象。谈起心仪的科研项目,他经历旺盛,兴奋得像个孩子

“想让他退休的计划只有一个,那就是他的死亡”,一名熟知胡德的朋友说道。

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