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甘莱ASC41肝穿活检证实NASH52周Ⅱ期临床取得积极期中结果

2024-01-09 08:00:35

--经肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%

--第12周时，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上

--第12周时，经安慰剂校正后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）较基线相对降幅平均值分别高达37.8%和41.5%

--第12周时，经安慰剂校正后的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）较基线相对降幅平均值分别高达27.7%、23.4%和46.5%

--服用ASC41片患者与服用安慰剂患者中的不良事件（AE）相似，包括胃肠道（GI）相关不良事件

上海2024年1月2日 /美通社/ -- 歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672，"歌礼"）旗下全资子公司甘莱制药有限公司（"甘莱"）今日宣布甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周Ⅱ期临床试验取得积极期中结果。ASC41具有肝脏靶向性和高度的THRβ选择性。一日服用一次的ASC41片剂由歌礼专有制剂技术开发。ASC41片剂制剂专利已在美国获得授权。

该项随机、双盲、安慰剂对照及多中心的II期临床试验（ClinicalTrials.gov: NCT05462353）正在中国开展，预计入组约180名经肝穿活检证实的NASH患者，以1:1:1的比例随机分配进入两个ASC41片治疗队列（2毫克或4毫克，一日一次）和一个安慰剂对照队列，治疗52周并随访4周。预设的期中分析在42名入组患者完成为期12周的ASC41片或安慰剂治疗后进行。

期中结果:

第12周肝脏脂肪含量较基线降低

经磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估，服用ASC41片的患者肝脏脂肪含量降低与服用安慰剂的患者相比具有统计学显著性差异（表1）。在服用ASC41片的患者中，高达93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上，肝脏脂肪含量降低30%及以上与患者实现NASH组织学改善高度相关，尤其是对THRβ激动剂治疗的患者而言。

表1. 经MRI-PDFF评估的第12周肝脏脂肪含量降低

	安慰剂 (n = 14)	ASC41片
	安慰剂 (n = 14)	2毫克，每日一次 (n = 13)	4毫克，每日一次 (n = 15)
基线肝脏脂肪含量平均值	18.2 %	17.8 %	18.9 %
肝脏脂肪含量较基线的相对变化平均值	-13.1 %	-55.0% (p = 0.0001对比安慰剂)	-68.2% (p < 0.0001对比安慰剂)
肝脏脂肪含量较基线的相对变化中位数	-5.8 %	-48.8 %	-70.1 %
肝脏脂肪含量较基线相对降低≥30%的患者比例	21.4 %	92.3% (p = 0.0002对比安慰剂)	93.3% (p < 0.0001对比安慰剂)

第12周肝脏炎症生物标志物较基线降低

ASC41片队列和安慰剂队列的基线平均丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）范围分别为65.9至84.8 U/L和44.2至53.8 U/L。第12周时，经安慰剂校正后的ALT和AST较基线绝对下降的平均值分别高达34.2 U/L和21.4 U/L。第12周时，经安慰剂校正后的ALT和AST较基线相对降幅的平均值分别高达37.8%和41.5%。此外，经安慰剂校正后，ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高达51.9%。上述ASC41片队列所有ALT和AST变化与安慰剂队列相比均具有统计学显著性差异。

ALT和AST是评估肝损伤和肝功能异常的重要生物标志物。NASH患者血清ALT的下降与肝脏组织学的改善有关。与安慰剂对比，在服用ASC41片的患者中观察到具有统计学显著性差异且具有临床意义的ALT和AST降低，这是ASC41片与其他正在临床或注册阶段THRβ激动剂的显著差异。

第12周血脂较基线降低

与之前的研究结果一致，经安慰剂校正后，服用ASC41片的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）较基线平均降幅分别高达27.7%、23.4%和46.5%（表2），具有统计学显著性差异且具有临床意义。服用ASC41片或安慰剂的队列的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较基线保持不变。经安慰剂校正后，服用ASC41片的患者脂蛋白（a）（Lp(a)）下降平均值具有统计学显著性差异。这些血脂的降低可改善患者的整体心脏代谢状况，并可能降低心血管相关事件的风险。

表2. 第12周血脂较基线降低

安慰剂

(n = 14)

ASC41片

2毫克，每日一次

(n = 13)

4毫克，每日一次

(n =15)

LDL-C，较基线变化平均值

4.3 %

-19.4%

(p = 0.0002对比安慰剂)

-23.4%

（p < 0.0001对比安慰剂）

TC，较基线变化平均值

3.4 %

-16.8%

(p < 0.0001对比安慰剂)

-20.0%

(p < 0.0001对比安慰剂)

TG，较基线变化平均值

3.9 %

-30.6%

(p = 0.0001对比安慰剂)

-42.6%

(p < 0.0001对比安慰剂)

安全性和耐受性

ASC41片显示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片总体耐受性良好，各队列（包括安慰剂队列）的不良事件（AE）大部分为1级（表3）。在服用ASC41片的患者中，只有两名患者（2/28，7.1%）报告了与药物相关的2级治疗期出现的不良事件（treatment emergent adverse events, TEAE）。在所有服用ASC41片的患者中，未观察到与药物相关的3级或更高级别的TEAE。在服用ASC41片的患者中，只有一名患者（1/28，3.6%）因药物相关的1级TEAE而退出研究。服用ASC41片或安慰剂的患者均未报告与治疗相关的严重不良事件（SAE）。与之前的研究一样，ASC41片显示出了良好的胃肠道（GI）耐受性。在服用ASC41片的患者中，恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腹痛（上腹部）、便秘、消化不良和频繁排便的发生率低（表3）。ASC41片治疗队列与安慰剂队列的甲状腺轴激素水平较基线都相对不变，包括促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）和游离甲状腺素（fT4）。服用ASC41片的患者与服用安慰剂的患者在生命体征和心电图（ECG）的变化相似。

表3. 安全性和耐受性数据

	安慰剂（n = 14）	ASC41片
	安慰剂（n = 14）	2毫克，每日一次（n = 13）	4毫克，每日一次（n = 15）
TEAE^[1]受试者数量（%）	13(92.9 %)	13(100 %)	15(100 %)
药物相关TEAE^[2]	6(42.9 %)	7(53.9 %)	7(46.7 %)
1级	6(42.9 %)	7(53.9 %)	7(46.7 %)
药物相关的GI不良事件	2(14.3 %)	3(23.1 %)	1(6.7 %)
恶心	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
呕吐	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
腹泻	1(7.1 %)	3(23.1 %)	1(6.7 %)
腹胀	1(7.1 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
腹痛（上腹部）	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
便秘	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
消化不良	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)
频繁排便	0(0.0 %)	0(0.0 %)	0(0.0 %)

注：

安全性研究群体，定义为所有被随机分组并接受至少一剂研究药物的患者。

[1] 数据截至2023年11月22日。

[2] 研究者认为可能、大概或肯定与研究药物相关。

"非常高兴我们在经肝穿活检证实的NASH患者中进行的II期临床试验中获得了积极期中结果，这表明ASC41片有望成为同类最佳的THRβ激动剂。特别是我们在高达93.3%的患者中观察到了较基线≥30%的肝脏脂肪含量相对降低（应答率），应答率是预测THRβ激动剂类药物治疗NASH达到NASH改善且纤维化改善≥1阶段的关键指标。此外，在服用12周ASC41片的患者中还观察到了具有统计学显著性差异且具有临床意义的ALT和AST降低，这是ASC41片与其他正在临床或注册阶段THRβ激动剂的显著差异。我们期待报告这项研究第52周肝穿活检组织学评估结果。"歌礼创始人、董事长兼首席执行官吴劲梓博士表示。

研究设计

该项随机、双盲、安慰剂对照及多中心的II期临床试验旨在评估ASC41片治疗经肝穿活检证实的NASH患者的疗效和安全性。入组包括经MRI-PDFF评估基线肝脏脂肪含量为7.5%及以上的，以及肝脏纤维化为F2和F3的患者。该研究允许入组至多15%的肝脏纤维化为F1的患者。约180名患者将以1:1:1的比例随机分配进入两个治疗队列和一个安慰剂对照队列，并接受一日一次口服ASC41片（2毫克或4毫克）或安慰剂，治疗52周，并随访4周。在基线和52周治疗结束时将进行两次肝穿活检。在基线、第12周和第52周将进行MRI-PDFF评估。预设的期中分析将在约45名入组患者完成12周的ASC41片或安慰剂治疗后进行。

关于歌礼

歌礼是一家在香港证券交易所上市（1672.HK）的创新研发驱动型生物科技公司，涵盖了从新药研发至生产和商业化的完整价值链。歌礼的管理团队具备深厚的专业知识及优秀的过往成就，在团队的带领下，歌礼聚焦三大临床需求尚未满足的医疗领域：病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和肿瘤，并以全球化的视野进行布局。凭借卓越的执行力，歌礼快速推进药物管线开发，争取在国际竞争中占据领先地位。歌礼目前拥有多款在研药物, 最前沿的候选药物包括ASC22（乙肝功能性治愈）、ASC40（痤疮）、ASC40（复发性胶质母细胞瘤）、ASC40(非酒精性脂肪性肝炎)、ASC41(非酒精性脂肪性肝炎)及ASC61（晚期实体瘤）。

欲了解更多信息，敬请登录网站：www.ascletis.com。

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